Він народився 29 липня 1865 року в селі Прилбичах Яворівського повіту Королівства Галичини та Володимирії Австрійської імперії. Нині це Львівщина. Походив зі стародавнього українського роду Шептицьких, який отримав австрійський графський титул, у XIX столітті зазнав спольщення, а члени родини стали франкомовними римо-католиками. При хрещенні отримав ім’я Роман Марія Александер.
Його тато – граф Іван (Ян) Кантій Реміґіан Шептицький та мати – графиня Софія (Зофія) Фредро мали семеро синів. Двоє померли ще дітьми. Третім сином Шептицьких став Роман, відомий як Андрей Шептицький.
Софія Шептицька зазначає, що, маючи близько восьми років, Роман принципово відмовився від брехні, зробивши це, на її погляд, цілком свідомо, а не інстинктивно. Першу освіту він здобув удома. Навчався в гімназії, після чого пішов на військову службу. Проте через слабке здоров’я з нею не склалося.
У 1888 році в Римі взяв участь у загальній аудієнції Папи Лева XIII. Завдяки старанням матері Софії згодом Папа прийняв їхню сім’ю на приватній аудієнції, під час якої Роман просив благословення на те, щоб стати василіянином (один з основних чернечих орденів Української Греко-Католицької Церкви). У Кракові здобув науковий ступінь доктора права. А 13 вересня 1888 року Роман склав перші чернечі обіти і прийняв ім’я Андрей.
Через чотири роки склав вічні обіти у Кристинопільському монастирі. Через місяць єпископ Юліан Пелеш у Перемишлі висвятив його на священника. Якийсь час він викладав богослов’я у Кристинопольському монастирі, затим служив єпископом у Станиславівській єпархії. Митрополит Шептицький першим із вищих ієрархів греко-католицької церкви почав використовувати народну мову в спілкуванні з вірними. Ніхто з єпископів раніше не писав до гуцулів послання їхнім діалектом.
12 січня 1901 року в соборі святого Юра у Львові інтронізований на Галицького митрополита. Особливу увагу приділяв процесу формування майбутніх душпастирів. Дбав про відкриття єпархіальних семінарій у Станіславові та в Перемишлі. Він також регулярно відправляв найздібніших студентів до університетів Рима, Інсбруку, Фрібуру у Швейцарії та до Авґустинеуму у Відні.
Шептицький заснував богословський щоквартальник «Богослов’я», Український католицький інститут церковного з’єднення ім. Митрополита Рутського, монастир Студійського правила. Опікувався також жіночими згромадженнями Сестер: Пресвятої Родини, Студиток, Милосердя, Святого Вікентія, Святого Йосифа, священномученика Йосафата.
22 грудня 1939 року, передбачаючи наростання репресій проти церкви, митрополит таємно висвятив на єпископа свого наступника – ректора Львівської духовної семінарії отець Йосифа Сліпого.
Найбільшим політичним досягненням Шептицького стала в 1914 році домовленість із польською стороною про виборчу реформу, яка би збільшила політичне представництво українців у Галицькому сеймі. Здійснити її завадила війна. А після утворення Західноукраїнської Народної Республіки він брав участь у підготовці її малої конституції – «Тимчасового основного закону». Загалом закликав духовенство не ув’язуватися в політику.
Після початку Першої світової війни відмовився покинути Львів та зректися обряду. Через це був висланий углиб російської імперії. Повертаючись додому, відвідав Київ, виступив у Центральній Раді.
Урочисто привітав українців Галичини з відновленням державності. Після втрати Львова відмовився покинути паству, місто – за це отримав два роки домашнього арешту від нової влади. Після втручання Ватикану наприкінці 1920-го зміг виїхати за межі Галичини, відвідав Рим, Французьку республіку, Бельгію, Канаду, США. На всіх перемовинах наполягав підтримати українців.
Під час Голодомору видав послання-протест проти штучного голоду в Українській РСР.
Дуже багато митрополит зробив як меценат. Підтримував діяльність українських культурно-просвітницьких товариств «Просвіта», «Рідна школа», «Сільський господар». Заснував Український національний музей, купив у 1905 році для нього приміщення за 34 000 доларів. Завдяки піклуванню Шептицького в музеї зібрано одну з найбільших у Європі збірок іконопису. А також клопотанням до чехословацького уряду врятував Українську господарську академію в Подєбрадах, був ініціатором і засновником Земельного банку у Львові…
На кошти митрополита придбана будівля, в якій розмістилася художня школа Олекси Новаківського, майстерня Модеста Сосенка та Осипа Куриласа. Він також надавав стипендії молодим українським митцям для здобуття художньої освіти у найкращих навчальних закладах Європи.
На сиротинці передав разом мільйон доларів, посилав подарунки на Песах єврейським убогим дітям. Розпорядився утворити на землях Львівської митрополії заповідник кедрових лісів на горі Яйко та заповідник степової рослинності біля Чортової Гори. То були одні з перших природних заповідників на заході України.
У 1940 році Шептицький писав листи до Сталіна і до Хрущова, протестуючи проти зловживань, які чинили представники радянської влади в Україні. Тож початок німецько-радянської війни сприйняв як шанс на порятунок від більшовицького безбожництва. Проте невдовзі після вступу німецьких військ на українські землі владика розчарувався в намірах німців і, як ніхто з інших єпископів Європи, відкрито й беззастережно виступив проти нацизму в багатьох пастирських посланнях.
Митрополит Андрей був єдиною церковною фігурою такого рангу в окупованій Європі, яка виступила на захист євреїв, на такий крок не спромігся навіть Папа Пій XII. За згодою Шептицького значна кількість євреїв переховувалась у греко-католицьких монастирях і навіть у митрополичій резиденції.
31 жовтня 1944 року Шептицький звернувся з останнім словом до найближчого оточення, зокрема сказав: «Наша Церква буде … розгромлена більшовиками… держіться, не відступайте від віри, святої Католицької Церкви… Я виджу відродження нашої Церкви. Вона буде… обіймати цілий наш народ».
Помер Владика 1 листопада від прогресуючого набряку головного мозку як ускладнення грипу. Похований у підземеллі собору святого Юра.
На честь видатного українця нині названо чимало вулиць, на Львівщині – місто. Встановлені монументи та меморіальні дошки. Проте перші два пам’ятники Шептицькому знищила радянська влада, яка і після смерті просвітителя та поводиря українців наче вогню боялася владику.
